Sulla base di sempre più numerose evidenze epidemiologiche riportate nella letteratura medico-scientifica, appare ogni giorno più chiaro come il raggiungimento – tramite esposizione al sole o semplice integrazione quotidiana – di adeguati livelli di vitamina D nel sangue sia necessario non soltanto per prevenire le numerose patologie croniche che possono ridurre l’aspettativa di vita nelle persone anziane e creare “comorbidità” che aggravano il COVID-19, ma anche per determinare direttamente una maggiore resistenza al COVID-19 e, di conseguenza, un netto calo non del numero di infezioni (con cui non è stata trovata alcuna correlazione), bensì della mortalità e dei ricoveri in terapia intensiva. Ciò non stupisce, sia alla luce del ruolo protettivo della vitamina D in numerose altre patologie virali grazie alla sua attività immunomodulante e antivirale, sia del fatto che, in Italia, nel 2020 il numero di ricoverati in terapia intensiva in rapporto ai casi attivi sia crollato proprio nei mesi estivi, quando maggiore è l’irradiazione solare ultravioletta, responsabile della produzione naturale della vitamina D. L’Italia, fra l’altro, è – come ben noto ai medici di base – uno dei Paesi europei (insieme a Spagna e Grecia) con maggiore carenza di vitamina D nella popolazione. Pertanto, il compenso a scopo preventivo della carenza di vitamina D, in associazione alle ben note misure di ordine generale, potrebbe senza dubbio contribuire a superare questa difficile emergenza (non è un caso che l’Inghilterra stia già distribuendo la vitamina D agli anziani), insieme all’auspicabile impiego terapeutico in ambito ospedaliero in aggiunta alle cure attuali, come già avvenuto con successo in studi condotti in altri Paesi. Il costo irrisorio della vitamina D, il suo elevatissimo profilo di sicurezza  e la sua indipendenza (a differenza dei vaccini) dalle diverse varianti del SARS-CoV-2, rendono dunque l’affiancare alla campagna vaccinale (1) la prevenzione con la vitamina D e (2) l’informazione al pubblico sull’argomento una strategia win-win, attuabile in pochi giorni anziché i molti mesi della vaccinazione di massa, e nella quale non si ha nulla da perdere ma potenzialmente molto da guadagnare. Infine, fa riflettere che oltre 150 fra docenti universitari e medici ospedalieri italiani di alto livello abbiano firmato un appello in tal senso promosso a inizio dicembre dall’Accademia di Medicina di Torino, ma inascoltato dalle Istituzioni preposte alla gestione della pandemia.

L’azione di protezione della vitamina D contro le più varie infezioni virali

La vitamina D è un ormone che modula la risposta immunitaria, ad effetto antinfiammatorio e antimicrobico. Esistono due principali forme di vitamina D: la vitamina “D2” (ergocalciferolo) e la vitamina “D3” (colecalciferolo). La vitamina D2 è assunta tramite una dieta a base di vegetali (ad es. funghi irradiati con raggi UV-B). Il colecalciferolo naturale (vitamina D3), invece, si ottiene in piccola quantità dal cibo animale, ma è principalmente sintetizzato nella pelle dopo l’esposizione alla luce solare. In pratica, la radiazione ultravioletta fornisce circa l’80% della vitamina D naturale, il resto lo dà la dieta.

La produzione di vitamina D / D3 è influenzata principalmente dalla intensità dei raggi ultravioletti solari di tipo UV-B (280-315 nm), dalla durata dell’esposizione al sole, dalla pigmentazione della pelle e dalla superficie della pelle disponibile per l’esposizione. L’esposizione di 10-15 min al sole di tutto il corpo, a mezzogiorno in piena estate, in un individuo di carnagione chiara può produrre un aumento dei livelli di vitamina D nel sangue equivalente a quello indotto da una dose orale fino a 625 microgrammi (pari a 250.000 UI), ben maggiore dei circa 70-125 microgrammi al giorno (28.000-50.000 UI) equivalenti al livello sintetizzato alla fine della stagione estiva dalla pelle normale, non chiara, di un lavoratore esposto cronicamente al sole [26, 28]. Viceversa, l’indossare vestiti con le maniche o lo stare quasi sempre all’ombra riduce il livello di vitamina D nel sangue. E anche in un lockdown è lecito attendersi che i livelli di vitamina D negli individui coinvolti siano destinati rapidamente a calare.

Variazione stagionale dei livelli di concentrazione della vitamina D nel sangue, rilevata su un gruppo di 7.437 britannici dell’età di 45 anni. Si noti come tali livelli siano massimi nel mese di settembre e minimi nel mese di febbraio, un andamento stagionale temporalmente piuttosto simile a quello che incontreremo più avanti per i raggi ultravioletti solari (fonte: Hopkin et al. 2020 [1])

È stato da tempo dimostrato, nella letteratura medica, che la vitamina D potenzia l’attività antimicrobica contro diversi agenti patogeni, inclusi i virus respiratori. Infatti, sia le osservazioni in vitro che le prove con l’assunzione di vitamina D come integratore hanno ampiamente dimostrato il carattere protettivo della vitamina D contro vari virus respiratori (tra cui virus sinciziale, influenza) e altri virus non respiratori (come il virus dell’immunodeficienza umana virus, il virus dell’epatite C e il virus della dengue) [2].

Già quasi dieci anni fa, Beard et al. (2011) [3] hanno concluso che studi epidemiologici interventistici e osservazionali forniscono la prova che la carenza di vitamina D nel sangue può conferire un aumento del rischio di influenza e di infezioni acute delle vie respiratorie [4]. Inoltre, uno studio controllato randomizzato aveva dimostrato che l’integrazione di vitamina D per i pazienti ad alto rischio di infezione delle vie respiratorie riduce i sintomi e la necessità di terapia antibiotica [5]. E una recente meta-analisi basata su otto studi osservazionali ha riportato che i soggetti con una carenza (<20 ng/ml) di vitamina D nel sangue avevano un rischio aumentato del 64% di polmonite acquisita in comunità [6].

Una recente meta-analisi di Martineau et al. (2017) [7] mostra che l’assunzione regolare di vitamina D3 per via orale (a dosi fino a 2.000 UI / giorno) è al tempo stesso sicura e protettiva contro le infezioni acute delle vie respiratorie, specialmente nei soggetti con carenza di vitamina D [8]. Anche una recente meta-analisi di diversi studi, svolta da Nurshad Ali [6], ha dimostrato il ruolo della vitamina D nel ridurre il rischio di infezioni virali acute del tratto respiratorio e della polmonite, attraverso (1) l’inibizione diretta della replicazione virale o (2) tramite azione antinfiammatoria o (3) immunomodulazione.

L’ipotesi di un ruolo protettivo della vitamina D anche nei confronti del COVID-19

Alcuni ricercatori hanno dunque ipotizzato che l’insufficienza di vitamina D possa compromettere la funzione immunitaria respiratoria, aumentando il rischio di gravità e mortalità anche nel caso del COVID-19 [6]. Il COVID-19, infatti, è una malattia che può essere suddivisa, sostanzialmente, in tre fasi: (1) una fase asintomatica; (2) una fase sintomatica non grave con il coinvolgimento del tratto delle vie respiratorie superiori; (3) una fase di grave malattia potenzialmente letale, caratterizzata da carenza di ossigeno nel polmone e progressione alla “sindrome da distress respiratorio acuto” (ARDS) [9].

I recenti dati clinici suggeriscono che questi sintomi gravi siano dovuti all’attivazione della risposta immunitaria che porta alla tempesta di citochine, responsabile dello sviluppo dell’ARDS. La tempesta di citochine è solitamente una risposta infiammatoria incontrollata culminante con la secrezione di citochine proinfiammatorie e chemochine, che porta a distress respiratorio acuto, insufficienza multiorgano e, infine, morte. Le citochine proinfiammatorie che sono responsabili della tempesta di citochine sono state trovate a un livello più in alto nei pazienti COVID-19 che richiedono il ricovero in terapia intensiva [9].

La vitamina D è ben nota inibire la risposta immunitaria infiammatoria patologica; di conseguenza, essa potrebbe ridurre al minimo il verificarsi della tempesta di citochine [9]. Attraverso le sue interazioni con una moltitudine di cellule, la vitamina D può avere, in realtà, diversi modi per ridurre il rischio di infezioni acute del tratto respiratorio e di COVID-19, nonché il danno a più organi da esso indotto: riduzione della sopravvivenza e replicazione dei virus, riduzione del rischio di produzione di citochine infiammatorie, etc. [10]. Pertanto, la vitamina D potrebbe avere effetti protettivi e terapeutici contro il COVID-19.

L’effetto protettivo della vitamina D contro il COVID-19 sarebbe correlato, secondo l’opinione diffusa fra i ricercatori, soprattutto alla soppressione della risposta delle citochine e alla riduzione della gravità / rischio di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), verosimilmente secondo lo schema un po’ più tecnico illustrato in figura, relativo a persone con comorbidità. Qui le linee solide indicano stimolazione / induzione, mentre quelle tratteggiate indicano inibizione / blocco. (fonte: Ferder et al., 2020 [23])

Un apporto inadeguato di vitamina D, inoltre, ha una varietà di effetti scheletrici e non scheletrici. Esistono ampie prove che varie malattie non trasmissibili (ipertensione, diabete, sindrome metabolica) siano associate a bassi livelli di vitamina D nel sangue. Queste comorbidità, insieme con la carenza di vitamina D spesso concomitante, aumentano il rischio di eventi COVID-19 gravi [11]. Dunque, una deficienza di vitamina D ha sicuramente un effetto indiretto sulla mortalità del COVID-19 (favorendo le comorbidità), ma – come fra poco vedremo – sembra avere anche un effetto più diretto.

Pertanto, si dovrebbe prestare molta più attenzione all’importanza dei livelli della vitamina D per lo sviluppo e il decorso della malattia da COVID-19. In particolare, nei metodi utilizzati in Europa per controllare la pandemia (lockdown), la sintesi naturale della vitamina D della pelle viene ridotta, in quanto le persone hanno poche opportunità di essere esposte al sole. La breve emivita della vitamina D rende quindi una crescente carenza di questa vitamina più probabile in caso di lockdown [11], con tutte le conseguenze del caso, che risulteranno più chiare nel seguito di questo articolo.

Il legame fra i livelli di vitamina D e due variabili stagionali: irraggiamento UV e inquinamento

La carenza di vitamina D è un problema diffuso, ben documentato nella letteratura accademica, nella popolazione adulta in generale. Tale insufficienza sembra essere associata anche a un aumentato rischio di malattie croniche e del cancro [10], sebbene un rapporto causa-effetto non sia mai stato dimostrato. Pertanto, pur non esistendo un consenso uguale per tutti i Paesi sui livelli ideali di integrazione di vitamina D, le linee guida per l’Italia raccomandano un’assunzione giornaliera compresa fra 1.000 e 2.000 UI di vitamina D, in funzione dell’età e dell’esposizione solare [12]. L’oncologa Debora Rasio raccomanda, anche come possibile ausilio per la prevenzione del cancro, un’integrazione giornaliera di 2.000 UI [13].

Le infezioni delle vie respiratorie sono più frequenti nei mesi invernali (e soprattutto alle latitudini settentrionali) piuttosto che in estate. Questo vale anche per la malattia infettiva COVID-19, che si è diffusa velocemente in tutto il mondo, divenendo una pandemia, nei mesi invernali. Una caratteristica comune dei mesi invernali e degli abitanti di tutti i Paesi a nord del 42-esimo parallelo è una carenza di vitamina D che si verifica frequentemente durante questo periodo. Ciò solleva la questione se un apporto inadeguato di vitamina D abbia un’influenza sulla diffusione e sulla gravitàdella malattia COVID-19 [20].

In effetti, De Natale et al. [14], analizzando il periodo che va 1° marzo-1° ottobre 2020, hanno osservato per l’Italia: (a) per quanto riguarda la diffusione, una anticorrelazione fra il numero di infezioni giornaliere da COVID-19 e l’intensità della radiazione ultravioletta (indice UV) al suolo; (b) per quanto riguarda la gravità, una progressiva decrescita, con un minimo ad agosto, sia del rapporto “Ricoverati in Terapia Intensiva/Casi Attivi” sia di quello “Numero di Morti/Casi Attivi”, usati dagli Autori come indicatori della gravità della malattia. Mentre il calo della diffusione può essere spiegato dal lockdown attuato, quello della gravità può essere ben spiegato con la crescente radiazione UV, e la conseguente maggiore produzione di vitamina D, spiegazione suggerita anche da uno studio ecologico sui fattori ambientali di Isaia et al. [32].

L’effetto di mitigazione dell’epidemia di COVID-19 da parte dei raggi UV-B sembrerebbe trasparire anche analizzando solo l’andamento del numero delle infezioni, sebbene la relazione osservata fra le due variabili possa essere dovuta – in misura difficile da stimare –  anche a fattori estranei (come ad esempio gli effetti del lockdown), per cui non può di per sé evidenziare un nesso causale. Si noti, comunque, la netta anticorrelazione fra il numero di infezioni giornaliere e l’intensità della radiazione solare ultravioletta (registrata da due stazioni meteo, una a Roma e una ad Aosta), che raggiunge un massimo nei mesi estivi, ed è stata elevata da marzo a ottobre 2020. (fonte: De Natale et al., 2020 [14])

Anche l’inquinamento atmosferico gioca un ruolo nell’abbassare i livelli di vitamina D nel sangue, poiché riduce l’esposizione alla luce solare. Ad esempio, il livello di polveri sottili (PM2.5) e di biossido di azoto (utilizzato come tracciante dell’inquinamento atmosferico nelle rilevazioni via satellite) sono elevati nei mesi che vanno da ottobre a marzo, in particolare nella Pianura Padana, che d’inverno risulta essere una delle tre zone più inquinate del mondo, insieme all’area intorno a Pechino ed a quella intorno a New York. Inoltre, anche la nebbia tipica della Val Padana riduce i raggi UV-B, e quindi i livelli di vitamina D.

Come osservato da Hamad et al. [9], i Paesi africani hanno il privilegio del sole nella maggior parte delle stagioni dell’anno, e ciò aiuta a sintetizzare la vitamina D3, il che potrebbe spiegare il basso numero di casi di COVID-19 rispetto a quelli dei paesi europei: fino alla data del 22 agosto 2020, la regione europea ha riferito 3.633.633 casi confermati e 208.959 morti (rapporto 17:1), mentre in Africa i casi confermati sono stati 1.246.185 ed i morti 29.586 (rapporto 42:1). Sebbene i lockdown siano stati implementati sia dai paesi europei che africani, in questi ultimi il rapporto morti/positivi è 2,5 volte più basso.

Il fatto che l’’infezione da COVID-19 sia più diffusa in Europa rispetto all’Africa, molto probabilmente, può  essere attribuito in gran parte alla differenza di immunità, osservano ancora gli autori del citato articolo: gli studi condotti in Africa, in generale, hanno mostrato livelli adeguati o addirittura un’elevata concentrazione media di vitamina D nel sangue, mentre in Europa essa è risultata non ottimale, soprattutto nell’Europa meridionale (Spagna e Italia). E ricordiamo il ruolo della vitamina D nel sopprimere la risposta immunitaria e nel diminuire la tempesta di citochine che rende i casi di COVID-19 gravi e spesso letali [9].

L’assenza di correlazione fra livello di vitamina D e numero di casi di COVID-19

Come evidenziato da Nurshad Ali [6] nel suo già citato articolo di rassegna, è stata osservata una significativa correlazione negativa (p = 0,033) tra i livelli medi di vitamina D ed il numero di casi di COVID-19 per milione di abitanti nei paesi europei [6]. Tuttavia, un altro studio scientifico ha rilevato che, dopo il controllo dei fattori di confondimento, i pazienti con un livello basso di vitamina D nel sangue (<30 ng/mL) hanno una probabilità leggermente maggiore (OR = 1,45, p = <0,001) di essere infettati da COVID-19 rispetto ai pazienti con livello di vitamina D maggiore o uguale a 30 ng/mL [5].

In conclusione, nonostante livelli più elevati di vitamina D siano associati a difese immunitarie migliori e ad una prognosi favorevole in altre infezioni virali, al momento non ci sono prove sufficienti sull’associazione tra i livelli di vitamina D e il numero di casi di COVID-19. Pertanto, sono necessari studi di controllo randomizzati e studi di coorte per verificare ulteriormente questa specifica ipotesi [6], dato che, fino ad ora, nessuna relazione causale è stata testata e, d’altra parte, normalmente sangue e livelli di vitamina D non sono stati valutati nei pazienti infetti di SARS-CoV-2.

Anche secondo una rassegna sistematica e una meta-analisi effettuata da Pereira et al. [15], la carenza di vitamina D non è risultata essere associata a una maggiore probabilità di infezione da COVID-19, tuttavia l’analisi ha evidenziato che i casi gravi di COVID-19 presentano una carenza di vitamina D maggiore rispetto ai casi lievi; inoltre, un’insufficienza di concentrazione di vitamina D ha comportato un aumento dell’ospedalizzazione e della mortalità da COVID-19. Infine, gli Autori hanno osservato un’associazione positiva tra la carenza di vitamina D e la gravità della malattia.

In questo senso, essi hanno osservato che i pazienti con casi gravi di COVID-19, caratterizzati da difficoltà nelle vie respiratorie, saturazione di ossigeno a riposo <93%, o con complicanze della malattia – come la necessità di ventilazione meccanica, shock settico o insufficienza di organi non respiratori – sono anche coloro che tendono a presentare livelli di vitamina D nel sangue inadeguati. Una possibile spiegazione è che la concentrazione di vitamina D sia inversamente associata alle citochine pro-infiammatorie. Uno studio retrospettivo nel sud dell’Asia rafforza questa ipotesi, in quanto mostra livelli di vitamina D significativamente più bassi secondo la gravità della malattia [15].

Apparentemente, dunque, la vitamina D è correlata al controllo della progressione del COVID-19 nel paziente (i famosi tre stadi di cui abbiamo parlato all’inizio) e con l’evoluzione della mortalità a causa dell’infezione. Tuttavia, dovrebbero essere collegati alla carenza di vitamina D anche altri fattori osservati, come la precedente esistenza di comorbidità in questi pazienti e, soprattutto, la loro età, poiché i livelli ridotti di vitamina D nel sangue sono più prevalenti nella parte anziana della popolazione [15]. Il risultato netto è che vi è un effetto della carenza di vitamina D sulla mortalità per COVID-19.

Il ruolo dei vari fattori coinvolti nella mortalità per COVID-19. Si noti come la carenza di vitamina D giochi un ruolo assolutamente centrale e fondamentale nel determinare un’elevata mortalità per COVID-19. Pertanto, è anche il principale fattore su cui agire. (fonte: elaborazione dell’Autore – Uso libero con licenza CC)

Gli evidenti effetti della carenza di vitamina D sulla mortalità da COVID-19

Un postulato importante sulla possibile associazione fra deficit di vitamina D e la malattia COVID-19 è l’elevata mortalità registrata tra la popolazione di anziani, che in virtù di vari fattori (mobilità generalmente più ridotta rispetto alla popolazione attiva, minore frequenza di uscita, etc.) hanno maggiori probabilità di avere livelli più bassi di vitamina D nel sangue. Ad esempio, Ilie et al. (2020) hanno riferito che la popolazione anziana nei paesi con livelli più elevati di mortalità per COVID-19 – come Italia e Spagna – presenta dei livelli medi di vitamina D nel sangue significativamente inferiori [5].

E in effetti, come mostrato dalla rassegna sistematica di Samad et al. [5], “i pazienti con insufficienza di vitamina D (<25 ng/mL) sono risultati avere ben 5,84 volte più probabilità di morire di COVID-19 rispetto alle persone con livelli sufficienti di vitamina D. Anche un altro studio ha scoperto che una carenza di vitamina D è associata a un rischio di morte più elevato: le persone con carenza di vitamina D (<12 ng/mL) avevano una probabilità 2,2 volte maggiore di sviluppare COVID-19 grave dopo l’aggiustamento per età, sesso, obesità, malattie cardiache e malattie renali rispetto alla persone con vitamina D sufficiente” [5].

Interpretazione dei vari livelli di vitamina D nel sangue. (fonte: Italiano et al., 2018)

I risultati degli studi inclusi nella citata meta-analisi di Samad et al. [5] suggeriscono che “la vitamina D può servire come effetto attenuante per la gravità e la mortalità dell’infezione da COVID-19”. Gli Autori della stessa raccomandano, perciò, “la necessità di incoraggiare persone a mangiare cibi ricchi di vitamina D come pesce, carne rossa, fegato e tuorli d’uovo, ed allo stesso tempo di fornire integratori di vitamina D per le persone con COVID-19 al fine di aumentare la risposta del loro sistema immunitario, e quindi riducendo il rischio o la gravità dei disturbi immunomediati respiratori acuti e infiammatori”.

Smarandashe et al. [17] in un articolo di rassegna hanno mostrato che, considerando le latitudini, è stata trovata anche a livello globale – cioè in tutto il mondo, non solo localmente – una piccola correlazione inversa tra il livello della vitamina D nel sangue e il tasso di mortalità. Tuttavia, sebbene a causa di molteplici limitazioni questo studio non consenta di quantificare un valore della vitamina D “raccomandabile” con piena fiducia, permette almeno di capire quale potrebbe essere l’importanza della vitamina D nella prevenzione e nel trattamento del COVID-19, e che sarebbe prudente investire in questa direzione attraverso ampi studi clinici randomizzati [17].

Pugach et al. [18] hanno indagato, in particolare, la situazione in 10 Paesi d’Europa, trovando una forte correlazione (con r = 0,76, p = 0,01) tra il tasso di mortalità per milione da COVID-19 e la prevalenza di una grave carenza di vitamina D. La correlazione è rimasta significativa, anche dopo l’adeguamento all’età struttura della popolazione. Inoltre, nel tempo, la correlazione si è rafforzata e il coefficiente r è aumentato in maniera asintotica (v. figura). Gli Autori suggeriscono che ciò dovrebbe spingere a un possibile trattamento e prevenzione del COVID-19 tramite integrazione di vitamina D.

Grafico in alto: La prevalenza di grave carenza di vitamina D vs. le morti di COVID-19 per milione in 10 diversi Paesi europei. Grafico in basso: L’andamento nel corso del tempo della correlazione fra morti per COVID-19 e carenza di vitamina D. Si noti comunque che, in entrambi i casi, il legame fra le due variabili – sebbene interessante e suggestivo – potrebbe essere dovuto almeno in parte ad altri fattori estranei, perciò di per sé non è sufficiente a provare un nesso causale. (fonte: Pugach et al., 2020 [18])

L’abbattimento della mortalità con l’integrazione ad alte dosi di vitamina D3

Un altro modo di notare il legame fra vitamina D e mortalità è nella profilassi con integrazione. In una rassegna sistematica e meta-analisi effettuata da Nikniaz et al. [19], l’analisi aggregata di quattro studi ha mostrato una diminuzione solida e statisticamente significativa del tasso di mortalità tra i pazienti con integrazione di vitamina D. Inoltre, ha rivelato che l’integrazione di vitamina D può migliorare in modo significativo: (1) la sopravvivenza dei pazienti, (2) ridurre le complicanze cliniche, (3) diminuire il tasso di ricovero in terapia intensiva e (4) abbassare i livelli sierici dei marker infiammatori.

In pratica, l’integrazione di vitamina D sembra diminuire il tasso di mortalità, la gravità della malattia ed i livelli di marcatori infiammatori tra i pazienti infetti da COVID-19, portando a una prognosi migliore e ad un aumento del tasso di sopravvivenza. Sebbene i risultati siano completamente a favore della vitamina D, riducendo essa il tasso di mortalità, non si può ancora trarre una conclusione definitiva a causa della mancanza di studi ad hoc: servono ulteriori studi per determinare il dosaggio ottimale dell’integrazione di vitamina D nella profilassi e per indagare ulteriormente i potenziali effetti terapeutici [19].

Ma qualche primo dato importante è arrivato a novembre scorso. In uno studio osservazionale incrociato condotto da Ling et al. [20], a 151 pazienti è stata somministrata una terapia booster, ovvero ad alte dosi di vitamina D3 (approssimativamente di 280.000 UI per un periodo di tempo fino 7 settimane). Questa, indipendentemente dai livelli basali di vitamina D nel sangue inizialmente presenti, è risultata essere associata a un rischio di mortalità notevolmente ridotto (del 62-87%) nei pazienti acuti ricoverati con COVID-19. Inoltre, più recentemente, Nogues et al. [33] in Spagna hanno trovato, somministrando la vitamina D3 ai pazienti di COVID-19 ammessi in ospedale, risultati molto simili: una riduzione dell’80% dei ricoveri in terapia intensiva e un calo del 60% nella mortalità. La vitamina era somministrata come segue: prima dose di 2 capsule (266 microgrammi / capsula, pari a 100.000 UI / capsula) al basale (giorno 0), una seconda dose di 1 capsula al giorno 3 e dosi successive di 1 capsula ai giorni 7, 15 e 30.

Pertanto, il trattamento con vitamina D3 sembra essere fortemente protettivo contro la mortalità per COVID-19 e mostra come l’integrazione di vitamina D3 sia necessaria per mantenere la salute immunitaria e rappresenti una potenziale opzione terapeutica per il COVID-19 [20]. L’impiego della vitamina D3 come potenziale opzione nella terapia per il COVID-19 risulta, evidentemente, una prospettiva attraente, data l’ampia disponibilità e il basso costo, nonché l’elevato profilo di sicurezza, in combinazione con un monitoraggio regolare dei livelli nel sangue.

Gli studi clinici su piccola scala stanno già iniziando a popolare la letteratura peer-reviewed. In uno studio pilota su 76 pazienti ricoverati con COVID-19 in un centro spagnolo, Entrenas Castillo et al. [21] hanno scoperto che un numero ben il 99,7% inferiore di pazienti trattati con vitamina D3 sono stati ricoverati in terapia intensiva rispetto ai controlli [20]. I pazienti trattati ricevevano per via orale 532 microgrammi (210.000 UI) il giorno del ricovero, e 266 microgrammi nei giorni 3 e 7, e poi settimanalmente fino alla dimissione o al ricovero in terapia intensiva.

Inoltre, Rastogi et al. [22] hanno recentemente completato in India un studio randomizzato controllato con placebo sulla terapia con vitamina D3 ad alte dosi (60.000 UI per 7 giorni) in 40 pazienti positivi al SARS-CoV-2 che erano asintomatici o solo lievemente sintomatici. Nei pazienti del gruppo di trattamento, alla fine del periodo di studio di 14 giorni è stata raggiunta una percentuale maggiore di negatività al SARS-CoV-2 ed i livelli di fibrinogeno (utilizzati come un biomarcatore della risposta infiammatoria) sono risultati significativamente più bassi rispetto al gruppo di controllo [20].

Perché le prove raccolte sono già convincenti e quanta vitamina D si può prendere

Come illustrato da Mercola et al. [10], “quattordici studi osservazionali provano che le concentrazioni di vitamina D nel sangue sono inversamente correlate con l’incidenza o la gravità del COVID-19. Le prove raccolte fino ad oggi soddisfano generalmente i famosi “criteri di Hill” per la causalità in un sistema biologico, vale a dire: forza dell’associazione, coerenza, temporalità, gradiente biologico, plausibilità (ad es. meccanismi) e coerenza. Dunque, la relazione causa-effetto poggia su solide basi”.

Anche se la conoscenza del ruolo della vitamina D è ancora scarsa, i dati raggruppati supportano il suo ruolo di strategia adiuvante volto a fornire una protezione rapida ed efficace contro il rischio di effetti gravi legati all’infezione da SARS-CoV-2. In questo scenario, sono stati provati diversi approcci, come dosi giornaliere di vitamina D per poco tempo o l’uso di una dose di carico iniziale seguita da alte dosi di vitamina D (booster) per un breve periodo. In ogni caso, e in tempi di pandemia, ciò consente di raggiungere concentrazioni plasmatiche all’interno di intervalli appropriati di 30-50 ng/mL o superiori [23].

Più specificamente, strategie come quella suggerita da Grant et al. [25] propongono una dose di 10.000 UI / giorno per un mese per raggiungere rapidamente l’obiettivo di 40-60 ng/mL di vitamina D, seguita da 5.000 UI / giorno per alcune altre settimane. Il livello proposto di alte dosi di vitamina D è sorprendente, trascurando i suoi possibili effetti tossici; tuttavia, a questo riguardo, alcuni studi dimostrano che una dose di 10.000 UI al giorno per 4-6 mesi non ha nessun effetto negativo: ad esempio, Amir et al. [24] non hanno verificato effetti tossici in donne canadesi con cancro al seno e metastasi ossee [23].

Come osservano Grant et al. [25], “un altro gruppo ha lavorato con 10.000 UI / giorno per 6 mesi senza causare ipercalcemia e ottenendo livelli di vitamina D dell’ordine di 79 ng/mL. la scommessa è stata più alta in altri studi con proposte per una dose iniziale di 100.000 UI per raggiungere subito concentrazioni nel sangue superiori a 20 ng/mL, o di 300.000 UI per livelli superiori a 30 ng/mL, e anche di una dose iniziale di 500.000 UI per adulti sani. In un altro studio clinico, una dose mensile di 100.000 UI non ha aumentato né il tasso di incidenza di eventi di calcoli renali né il tasso di incidenza dell’ipercalcemia”.

In un consensus pubblicato di recente, è stato suggerito che le dosi che vanno da 4.000 UI a 10.000 UI sono sicure ed efficaci per ottenere il vantaggio degli effetti della vitamina D [23]. Tuttavia, ulteriori studi sono necessari per confermare quale sia la migliore soglia di protezione contro il COVID-19 o per il trattamento di pazienti con infezione recente. Sulla base di scarse informazioni, confrontando una dose singola elevata rispetto alle dosi giornaliere di vitamina D, alcuni autori hanno notato che i dati mostrano risultati migliori con dosi giornaliere di vitamina D, che dunque sembrano essere preferibili [23].

La prevenzione del COVID-19 con la vitamina D ha già senso, per la cura ci serve il dosaggio  

L’assunzione preventiva giornaliera di vitamina D dovrebbe migliorare molto la salute dei pazienti in modo che possano essere in una forma migliore per affrontare il COVID-19, qualora venga contratto il relativo coronavirus, e aumentare le loro difese contro questa infezione. Inoltre, dovrebbe essere tenuto presente che il lockdown (come pure la quarantena), come strategia di protezione per il popolazione contro l’infezione, complica i meccanismi immunitari di difesa a causa di un calo significativo dei livelli sierici di vitamina D conseguenti alla ridotta esposizione al sole, specie nei mesi invernali.

Pertanto, un aumento della concentrazione di vitamina D nel sangue potrebbe ridurre drasticamente i sintomi più gravi della malattia, e ancora di più diminuire il numero di morti. L’aumento dei livelli di vitamina D può essere ottenuto o (1) per via naturale aumentando l’esposizione alla luce solare (i classici 20 minuti al giorno con almeno braccia e gambe totalmente scoperti) o (2), in maniera più controllata e quasi esclusiva nei mesi invernali, tramite integrazione con vitamina D3, preferibilmente con assunzione quotidiana (a scopo preventivo) di una dose simile a quella suggerita dall’oncologa Debora Rasio (2.000 UI).

In Italia, il Ministero della Salute dovrebbe quindi senz’altro valutare di consigliare – attraverso una campagna di sensibilizzazione trasmessa sulle principali emittenti nazionali – una maggiore esposizione al sole delle persone [31] e un’integrazione di vitamina D almeno pari [30] alle linee guida nazionali preesistenti. Idealmente, il livello di integrazione dovrebbe tener conto anche dell’età (gli anziani e i soggetti fragili necessitano in generale di un’integrazione ben maggiore), del periodo dell’anno (l’irraggiamento solare a dicembre-gennaio è meno della metà rispetto a quello a luglio, e con la scarsa esposizione fa sì che i livelli di vitamina D d’inverno siano circa 10 volte inferiori che d’estate), dei livelli di inquinamento atmosferico (elevato fra ottobre e marzo), dell’esposizione al sole e di dove essa avviene (gli edifici e le vetrate attenuano le lunghezze d’onda biologicamente significative, cioè le UV-B).

Se per la prevenzione delle carenze di vitamina D il da fare è già chiaro, per la cura del COVID-19 una volta che si avvertano sintomi c’è ancora da approfondire. Sebbene gli studi al momento disponibili suggeriscano che la vitamina D3 in alte dosi possa essere usata anche a scopo terapeutico, in quanto a tale assunzione sembra essere associata una assai rilevante diminuzione del rischio di morte, è necessario svolgere ulteriori studi per determinare quale livello di alto dosaggio sia adeguato. Studi sulla popolazione effettuati in tal senso potrebbero quindi spianare la strada, a breve, ad applicazioni cliniche su larga scala.

Ad ogni modo, “Hathcock et al. (2007) [26] affermano che il corpo può gestire senza problemi dosaggi di integrazione orale di vitamina D3 fino a 10.000 UI (ovvero 25 microgrammi) al giorno per diversi mesi, che pertanto rappresenta un sicuro “livello massimo tollerabile” basato su evidenze scientifiche, mentre soglie più basse e restrittive non sono basate su evidenze. Recentemente, dunque, un dosaggio fino a 10.000 UI è considerato di base, come quello fisiologico che si produce naturalmente attraverso l’esposizione al sole del corpo (con busto, braccia e gambe scoperte e senza crema solare) per 10-15 minuti, dalle 10:00 alle 16:00” [4]. Di conseguenza, i medici di base possono già usare o raccomandare alte dosi di integratori di vitamina D per trattare il COVID-19 alla luce della loro sicurezza e dell’ampia finestra terapeutica.

Perché si tratta di una misura auspicabile parallelamente alla vaccinazione

Le restanti alternative per contrastare la malattia COVID-19 e la relativa pandemie sono attualmente basate su: (1) l’impiego di un ampio spettro di farmaci (in particolare, antivirali e antinfiammatori, ma anche anticorpi monoclonali) che potrebbero attenuare gli effetti dell’infezione e della progressione della malattia; (2) l’isolamento sociale delle popolazioni a rischio per evitare la propagazione; (3) la vaccinazione di massa, che però con la maggior parte dei vaccini previsti ha un’efficacia limitata, lasciando quindi un larga fetta della popolazione priva dell’immunità sperata (anche di quella “di gregge”).

Tuttavia, date le pesantissime conseguenze economiche dell’isolamento sociale, la vulnerabilità della campagna vaccinale a eventuali varianti vaccino-resistenti che ne vanificherebbero gli effetti, e l’elevato costo e l’incertezza per il trattamento specifico con i farmaci (il remdevisir, ad esempio, è un antivirale molto costoso che si è rivelato alla fine un “flop”, nonostante la forte campagna di “promozione” messa in atto dal produttore americano, mentre le terapie monoclonali sono estremamente costose per il Sistema Sanitario Nazionale), è fondamentale sviluppare – e affiancare alla strategia vaccinale – delle strategie terapeutiche rapide e convenienti per proteggere la popolazione vulnerabile.

In questo momento l’età avanzata, la presenza di malattie preesistenti (comorbidità) e la carenza di vitamina D sono tre caratteristiche che risultano essere associate a una elevata mortalità per COVID-19. Di queste tre, solo la carenza di vitamina D è modificabile. Pertanto, intervenire in tal senso è fondamentale, tanto più che si tratta di una sostanza dall’elevato profilo di sicurezza e dal costo praticamente nullo: un’integrazione di 2.000 UI a giorno costa a una persona circa 2 euro al mese, per cui il costo è totalmente sostenibile dai cittadini e risulta essere del tutto irrisorio rispetto alle possibili alternative.

Due tabelle che dovrebbero far molto riflettere sia i decisori politici sia quelli sanitari, che – evidentemente – non attuando una strategia “win-win” come quella proposta, e di fatto sostenuta da ben 155 medici italiani di alto livello accademico tramite un appello promosso dall’Accademia di Medicina di Torino (vedi il documento [30] citato in bibliografia), se ne assumono in pieno la responsabilità. (fonte: elaborazione dell’Autore – Uso libero con licenza CC)

In pratica, poiché la vitamina D è venduta in Italia (senza necessità di alcuna ricetta medica) in capsule da 1.000 o 2.000 IU, ed è universalmente accettato che dosi fino a 4.000 UI al giorno sono sicure, “una raccomandazione di (minimo) 1.000 UI per giorno (25 microgrammi al giorno) per tutti gli adulti sarebbe sicura e dovrebbe essere promossa con urgenza” [27]. I casi di tossicità da vitamina D sono rari, e si riferiscono sempre a dosi estremamente elevate assunte per un periodo di tempo prolungato. In letteratura, i dati che mostrano la sicurezza per la salute di un’integrazione di vitamina D a 50 microgrammi (2000 UI) al giorno (o anche più) abbondano [28].

Ciò è assai importante soprattutto nel Nord Italia e nella Pianura Padana, dove l’inquinamento – nei mesi che vanno da ottobre a marzo compresi – contribuisce ulteriormente ad abbassare i livelli di vitamina D, già bassi naturalmente per la ridotta irradiazione solare invernale di raggi UV-B. E la riduzione delle carenze di vitamina D tramite integrazione orale con la D3 è tanto più importante nei soggetti over 70 (che nel nostro Paese rappresentano circa l’85% di quelli che muoiono per COVID-19), nei diabetici, negli obesi e nelle persone fragili o in cui la carenza di vitamina D è più prevalente. Tant’è che, in Inghilterra, il Governo ha già avviato la distribuzione di vitamina D agli anziani. Ma in Italia non si può pensare di puntare a tale obiettivo se, come purtroppo è finora accaduto, la popolazione non viene neppure informata sul tema!

Anzi, il Ministero della Salute si spinge addirittura oltre, facendo di fatto – a mio modesto parere – una disinformazione sull’argomento, come si può leggere (al 14/2/21) sul portale istituzionale sotto la voce “Fake News” [29]: “Non ci sono attualmente evidenze scientifiche che la vitamina D giochi un ruolo nella protezione dall’infezione da nuovo coronavirus. La Circolare del 30 novembre 2020 del ministero della Salute “Gestione domiciliare dei pazienti con infezione da SARS-CoV-2” sottolinea che “non esistono, ad oggi, evidenze solide e incontrovertibili (ovvero derivanti da studi clinici controllati) di efficacia di supplementi vitaminici e integratori alimentari (ad esempio vitamine, inclusa vitamina D, lattoferrina, quercitina), il cui utilizzo per questa indicazione non è, quindi, raccomandato”. Ogni commento è superfluo (per tacere del fatto che la vitamina D si chiama così, ma non è una vitamina bensì un ormone!).

Un esempio di comunicazione istituzionale molto discutibile (per usare un gentile eufemismo). Certamente la vitamina D non impedisce affatto l’infezione, come abbiamo visto nel presente articolo, ma altrettanto certamente risulta essere tutt’altro che inutile a scopo preventivo, come ampiamente documentato dalla bibliografia oggi disponibile, per cui – non ponendo oltretutto rischi ma solo benefici, per cui non c’è niente da perdere ma potenzialmente tanto da guadagnare – oggi non appare più sostenibile il NON raccomandarne l’uso, soprattutto alla popolazione (anziana e non) che ne è carente!

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Desidero ringraziare il prof. Giancarlo Isaia (endocrinologo e internista, docente di Geriatria e Malattie metaboliche dell’osso all’Università di Torino) per la revisione critica del manoscritto, nonché per aver portato il tema qui trattato all’attenzione del Ministero della Salute, del CTS, dell’ISS e dell’AIFA. Naturalmente, la responsabilità di eventuali errori o inesattezze residui è esclusivamente dell’Autore. Vorrei esprimere la mia gratitudine anche al mio amico C. Puosi, medico con 2 specializzazioni e oltre 25 anni di esperienza, per le utili discussioni sull’argomento avute in questi mesi di pandemia. Infine, vorrei dedicare questo articolo alla memoria del recentemente scomparso Pietro Greco, decano dei giornalisti scientifici italiani, che è stato mio maestro e tutor al Master in Comunicazione della Scienza, quasi 25 anni fa.

Riferimenti bibliografici

[1] Hopkin J. et al., “Preventing vitamin D deficiency during the COVID-19 pandemic: UK definitions of vitamin D sufficiency and recommended supplement dose are set too low”, Clinic. Med., Novembre 2020.

[2] Arboleda J.F. et al., “Vitamin D Supplementation: A Potential Approach for Coronavirus/COVID-19 Therapeutics?”, Frontiers in Immunology, 23 giugno 2020.

[3] Beard J.A. et al., “Vitamin D and the anti-viral state”, Journal of Clinical Virology, 2011.

[4] Viegas C., “The pivotal role of cholecalciferol in COVID-19 prevention”, preprint, medRxiv, 14 maggio 2020.

[5] Samad N. et al., “Effect of Vitamin D deficiency on COVID-19 status: A systematic review”, preprint, medRxiv, 3 dicembre 2020.

[6] Ali N., “Role of vitamin D in preventing of COVID-19 infection, progression and severity”, Journal of Infection and Public Health, Ottobre 2020.

[7] Martineau A.R. et al., “Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data”, British Medical Journal,  2017.

[8] Pinzon R.T. et al., “Vitamin D Deficiency Among Patients with COVID- 19 : Case Series and Recent Literature Review”, Tropical Medicine and Health, 20 dicembre 2020.

[9] Hamad M.N. et al., “Vitamin D as a Possible Factor that Reduces COVID-19 Complications”, preprint, medRxiv, Novembre 2020.

[10] Mercola J., “Evidence Regarding Vitamin D and Risk of COVID-19 and Its Severity”, Nutrients, 31 ottobre 2020.

[11] Biesalski H.K., “Vitamin D deficiency and co-morbidities in COVID-19 patients – A fatal relationship?”, NFS Journal, 20 agosto 2020.

[12] Italiano et al., “Vitamina D,dalle Linee Guida agli Aspetti Pratici: uso, abuso e indicazioni”, Media, 2018.

[13] Rasio D., “Alimentazione, microbiota e vitamina D nella prevenzione e nei tumori”, Conferenza pubblica, YouTube.

[14] De Natale et al., “The evolution of COVID-19 in Italy after the spring of 2020: an unpredicted summer respite followed by a second wave”, preprint, medRxiv, 30 ottobre 2020.

[15] Pereira M. et al, “Vitamin D Deficiency Aggravates COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis”, Critical Reviews in Food Science and Nutrition, Ottobre 2020.

[16] Ilie P.C. et al., “The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality”, Aging Clinic. Exp. Res., 6 maggio 2020.

[17] Smarandache F. et al., “A Review of Major Role of Vitamin D3 in Human Immune System and its Possible Use for Novel Corona Virus Treatment”, preprint, medRxiv, Agosto 2020.

[18] Pugach I.Z., “Strong Correlation Between Prevalence of Severe Vitamin D Deficiency and Population Mortality Rate from COVID-19 in Europe”, preprint, medRxiv, 1 luglio 2020.

[19] Nikniaz L. et al., “The impact of vitamin D supplementation on mortality rate and clinical outcomes of COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis”, preprint, medRxiv, Gennaio 2021.

[20] Ling S.F., “High-Dose Cholecalciferol Booster Therapy is Associated with a Reduced Risk of Mortality in Patients with COVID-19: A Cross-Sectional Multi-Centre Observational Study”, Nutrients, 11 dicembre 2020.

[21] Entrenas Castillo M. et al., “Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study”, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., Ottobre 2020.

[22] Rastogi A. et al., “Short term, high-dose vitamin D supplementation for COVID-19 disease: A randomised, placebo-controlled, study (SHADE study)”, Postgrad. Med. J., 2020.

[23] Ferder L. et al., “Vitamin D supplementation as a rational pharmacological approach in the COVID-19 pandemic”, AJP Lung Cellular and Molecular Physiology, Dicembre 2020.

[24] Amir E. et al., “A phase 2 trial exploring the effects of high-dose (10,000 IU/day) vitamin D(3) in breast cancer patients with bone metastases”, Cancer, 2010.

[25] Grant W.B. et al., “Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths”, Nutrients, 2 aprile 2020.

[26] Hathcock J.N. et al., “Risk assessment for vitamin D”, American Journal of Clinical Nutrition, 2007.

[27] Hopkin J., “Preventing vitamin D deficiency during the COVID-19 pandemic: UK definitions of vitamin D sufficiency and recommended supplement dose are set too low”, Clinical Medicine, 21 gennaio 2021.

[28] McCartney D. et al., “Optimisation of Vitamin D Status for Enhanced Immuno-protection Against Covid-19”, Irish Medical Journal, Aprile 2020.

[29] Ministero della Salute, “La vitamina D protegge dall’infezione da coronavirus?”, in Fake News.

[30] Isaia G., D’Avolio A., e (al 14/2/21) altri 153 medici italiani, promosso dall’Accademia di Medicina di Torino, “Vitamina D nella prevenzione e nel trattamento del COVID-19: nuove evidenze”, versione del 3/12/20,

[31] Isaia G., Medico E., “Associations between hypovitaminosis D and COVID-19: a narrative review”, Aging Clin. Exp. Res., Settembre 2020.

[32] Isaia G., Diémoz H., Maluta F. et al., “Does solar ultraviolet radiation play a role in COVID-19 infection and deaths? An environmental ecological study in Italy”, Science of the Total Environment, 25 febbraio 2021.

[33] Nogues X. et al., “Calcifediol treatment and COVID-19-related outcomes”, Preprint with The Lancet.

La vaccinazione degli anziani che sta per iniziare inaugura una delle fasi più complesse della gestione di questa pandemia. La fascia degli over 70 è quella che ha contribuito per circa l’85% ai morti totali dall’inizio dell’epidemia a oggi. Pertanto, è per lo più sulla vaccinazione degli anziani che si “gioca la partita”. In questo articolo vedremo l’impatto della vaccinazione degli over 70 in due importanti scenari: uno molto ottimistico (simile a quello su cui contano i politici) e uno molto pessimistico (probabilmente preferito dai più realisti, poiché davvero tante cose potrebbero andare storte). Mostrerò come, il pensare che il solo fatto di iniettare un vaccino risolverà le cose sia una visione distorta della realtà, che potrebbe portare a rischi e conseguenze notevoli, e verosimilmente costringerebbe ad adottare in maniera tardiva altre misure che invece dovrebbero essere implementate fin d’ora, per non ripetere gli errori del passato.

Anche in Italia, come già accaduto in Cina, la gran parte dei morti provocati dalla pandemia di COVID-19 si colloca nella fascia di età degli over 70. Lo si vede molto bene dall’infografica [1] realizzata dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e diffusa nel dicembre scorso. Essa è ripresa, per quanto riguarda la mortalità nel nostro Paese per le classi di età più avanzate dall’inizio dell’epidemia fino al 2/12/20, dalla mia Tabella 1, che ne rappresenta una semplice elaborazione. In Italia i morti totali per COVID-19 sono stati (fino al 2 dicembre) 55.824, di cui 47821 (pari all’85% del totale) fra le persone con più di 70 anni di età.

Tabella 1. Prime semplici elaborazioni dei dati cumulativi sul numero di “positivi” al tampone e di morti per COVID-19 in Italia relativi al periodo che va dall’inizio della pandemia fino al 2 dicembre 2020. In realtà, le morti attribuibili con certezza al COVID-19 (in quanto le diagnosi di ricovero menzionavano sintomi legati al SARS-CoV-2) sono circa il 90% di quelle qui tabulate, mentre negli altri casi le diagnosi di ricovero non erano correlate all’infezione, che dunque è stata verosimilmente contratta in ambito ospedaliero. (fonte dei dati grezzi su positivi e morti per fascia di età: Istituto Superiore di Sanità)

Dunque, già da questo dato – che è risultato subito chiaro già dalle prime fasi dell’epidemia e che rifletteva, sostanzialmente, quanto osservato già in Cina nei mesi precedenti – si può capire come la “partita” contro il virus, almeno all’apparenza, si giochi essenzialmente intorno a questa fascia della popolazione, nonostante gli over 70 rappresentino soltanto il 17,3% della popolazione italiana totale (che è composta da 60,3 milioni di persone). “Soltanto” per modo di dire, comunque, perché nel nostro Paese la popolazione anziana (over 65) ha il peso numerico più rilevante che in tutte le altre nazioni UE-27 (dati Eurostat 2019).

Le classi di età avanzata come “target” nella gestione del contagio

Finora, in Italia, il fatto che la maggior parte dei morti fosse concentrata fra gli over 70 non è stato “sfruttato”. Nell’aprile scorso, alcuni medici hanno suggerito l’applicazione di un “lockdown per età”, basato proprio sul fatto che quella degli anziani è la popolazione più fragile e che più paga le conseguenze della pandemia in termini di morti. Un lockdown per età, inoltre, avrebbe permesso di lasciare a una vita attiva i giovani e le persone ad es. fino a 69 anni di età, che rappresentano la fascia su cui economicamente si regge il Paese e che, in larga parte, hanno bisogno di lavorare per sostentare sé e la propria famiglia.

Il lockdown degli over 70, tuttavia, è una cosa di non facile attuazione, almeno in un Paese come l’Italia, dove gli anziani – specie al Sud – vivono con i figli o comunque a stretto o frequente contatto con essi. D’altra parte, è ben noto che una percentuale rilevante di contagi avviene fra le mura domestiche. E proprio i contagi in famiglia sono fra i più pericolosi, e spesso hanno esiti infausti per uno o più componenti del nucleo familiare, verosimilmente a causa dell’elevata carica virale che si accumula e trasmette in un ambiente chiuso in assenza di mascherine indossate. Ma sarebbe davvero stato possibile pensare a un distanziamento sociale per età, un tema che ha diviso perfino gli esperti?

In un paper scientifico apparso su MedRxiv già il 31 marzo dello scorso anno e pubblicato ad agosto, Matrajt & Leung [2] hanno utilizzato un modello matematico per studiare l’efficacia degli interventi di allontanamento sociale in una città di medie dimensioni, considerando vari scenari: uno, che più ci interessa, è stato l’allontanamento solo per adulti > 60 anni di età, in cui i contatti per questo gruppo sono stati ridotti del 95%. La logica di questo scenario è, al solito, che gli anziani sono a più alto rischio di ospedalizzazione e morte e dovrebbero avere le restrizioni più drastiche nei loro contatti. Politiche simili, fra l’altro, sono state attuate all’inizio di aprile in alcuni paesi, come ad esempio la Svezia.

In un altro scenario considerato da Matrajt & Leung, i contatti sono ridotti per ogni gruppo: gli adulti di età >60 anni riducono i contatti del 95%, i bambini dell’85% e gli adulti di età <60 anni del 25%, 75% o 95%. Questo scenario rappresenta molti interventi attuati nel mondo. Ebbene, come previsto, questa seconda strategia di allontanamento sociale, applicata a tutte le fasce d’età (a differenza della precedente), ha ritardato l’epidemia più a lungo,> 50 giorni, rispetto a una baseline di non utilizzo di interventi. Invece, l’allontanamento sociale dei soli adulti di età > 60 anni ha ritardato l’epidemia solo di 2 giorni!

Dunque, anche le simulazioni numeriche non incoraggiavano, all’epoca, l’idea di gestire in modo differenziato gli interventi nei confronti, ad esempio, della popolazione over 70 e di quella restante più giovane, nonostante l’apparente appeal dell’idea. Tuttavia, nel seguito di questo articolo vedremo che, con l’entrata in gioco dei vaccini, le cose cambiano completamente, e – come verrà illustrato con dei semplicissimi modelli e un’analisi per scenari – risulterà chiaro perché, nella fase che si sta aprendo, la fascia degli over 70 dovrebbe essere gestita in modo diverso dal resto della popolazione.

La percentuale di infetti completamente asintomatici sugli infetti totali

Nel seguito di questo articolo, vedremo quale risulta essere l’impatto prevedibile della vaccinazione degli anziani e lo confronteremo con le ottimistiche attese dei decisori politici. Ma, per capire meglio i numeri che troveremo – ovvero per contestualizzarli e interpretarli correttamente – è assai utile prima trovare la risposta a una domanda fondamentale: quanti sarebbero stati, realisticamente, i morti per COVID-19 se l’Italia, anziché praticare il lockdown (come fatto dalla stragrande maggioranza dei Paesi, sia pure in tempi e modi diversi), avesse invece lasciato circolare liberamente il virus?

Ebbene, questa è una domanda chiave che mi sono posto fin dall’inizio dell’epidemia in Italia, non solo per curiosità, ma soprattutto perché è un dato utilissimo ai decisori politici e alle Autorità che devono tutelare la salute pubblica. Purtroppo, non abbiamo potuto dare una prima risposta a questa domanda fino allo studio condotto dal microbiologo Andrea Crisanti, durante il lockdown-quarantena, sulla popolazione di Vo’ Euganeo, sottoposta a uno screening di massa con “tamponi molecolari” (metodo PCR) e prelievo del sangue (per la ricerca di anticorpi IgG/IgM anti SARS-CoV-2 e la mappatura del Dna).

Iniziato il 6 marzo 2020, lo studio è consistito nel testare, all’inizio e alla fine di 14 giorni di quarantena, tutti i circa 3.300 residenti di Vo’ – una cittadina che si trova vicino Venezia – inclusi quindi quelli che non avevano all’epoca sintomi. Ciò ha permesso di misurare la percentuale di “totalmente asintomatici” (cioè di positivi al tampone che non hanno sintomi né al momento del tampone né successivamente), ovvero persone che prendono il SARS-CoV-2 in forma del tutto inapparente, e dunque sfuggono alle statistiche ufficiali dei positivi ma possono trasmetterlo finché non lo neutralizzano con i loro anticorpi.

Ebbene, lo studio ha mostrato che una quota notevole delle persone che si infetta – pari a circa il 42% (intervallo di confidenza del 95%: 31,5-54,6%) – è completamente asintomatica, ma rappresenta comunque una fonte di contagio. Inoltre, sempre nello studio di Lavezzo, Crisanti et al. [3] pubblicato su Nature, si dice che non è stata trovata una differenza statistica fra la carica virale degli infetti asintomatici e quella degli infetti sintomatici. Dunque, grazie allo studio di Vo’ Euganeo, già a marzo sapevamo che una quota compresa fra 1 persona su 2 e 1 persona su 3 è completamente asintomatica.

Fra l’altro, tale risultato è totalmente sovrapponibile con quello fornito dal lavoro – molto più importante – di Oran & Topol [4]: una meta-analisi di 16 lavori di ricerca relativi ad altrettanti “isolati” di popolazione (compresa la nave da crociera quarantenata Diamond Princess, per citare il caso a noi più noto insieme a quello di Vo’). Secondo tale meta-analisi, gli asintomatici costituiscono approssimativamente dal 40 al 45% degli infetti da SARS-CoV-2, e possono trasmettere il virus per un periodo relativamente lungo. In pratica, ciò equivale a dire che in circa una persona su due la presenza del virus è inapparente.

Dunque, ciò pare fornire per il COVID-19 una stima della cosiddetta “proporzione asintomatica”, che è definita come la proporzione di infezioni asintomatiche tra tutte le infezioni della malattia. Questa proporzione varia ampiamente tra le malattie infettive: dall’8% per il morbillo al 32% per le infezioni da norovirus, fino al 90-95% per la poliomielite. La proporzione asintomatica è una quantità utile per valutare il vero peso della malattia e interpretare meglio le stime del potenziale di trasmissione. Tuttavia, come ora vedremo, questa fornita in realtà è una sottostima del numero reale di asintomatici (che dunque porterebbe a una sovrastima del numero di morti in caso di circolazione libera del virus).

Quanti sarebbero stati i morti se la circolazione del virus fosse stata libera?

Il numero di casi positivi ufficiali in Italia, dall’inizio dell’epidemia a oggi (22/2/21), è di circa 2,54 milioni. Invece, il numero di contagiati effettivi – cioè comprensivi dei totali asintomatici – è più alto, e può essere stimato sotto l’ipotesi che la letalità effettiva media sia dell’1% (infatti, secondo la maggior parte degli studi recenti, essa è compresa fra lo 0,5% e l’1,5%). In tal caso, il numero di contagiati effettivi può essere stimato semplicemente moltiplicando per 100 il numero dei decessi (che dall’inizio dell’epidemia fino al 22/2/21 sono stati circa 83.000), ottenendo quindi (83.000 x 100 =) 8,3 milioni di persone, in realtà approssimabili a 9 milioni per tener conto, almeno in parte, dei morti non registrati).

Pertanto, il rapporto fra positivi reali (asintomatici + sintomatici, e che, come appena visto, ammontano a circa 9 milioni di persone) e positivi ufficiali (cioè solo sintomatici, che sono 2,54 milioni) è pari a (9 / 2,54 =) 3,6. Dunque, in Italia, il numero effettivo di contagiati risulta essere compreso fra 3 e 4 volte il numero di contagiati ufficiali. Ciò come si concilia con il solido dato del 42% di asintomatici riportato in letteratura? Una spiegazione assai verosimile, suggerita da Luca Ricolfi nel suo ottimo articolo I conti non tornano ([5], il link è riportato fra i riferimenti bibliografici), è che molti positivi del tutto privi di sintomi non vengono intercettati dai test per gli anticorpi IgG perché si è scoperto che in tali soggetti questi anticorpi durano pochissimo, con il risultato che gli asintomatici vengono largamente sottostimati.

A questo punto, è facile stimare: (1) la letalità reale per le varie classi di età (v. l’ultima colonna della Tabella 2), correggendo con il suddetto fattore “3,6” i dati della letalità apparente forniti dall’Istituto Superiore di Sanità (colonna 3 della medesima Tabella); e (2), al fine di avere un benchmark di riferimento che sarà utile più avanti, il numero di vittime totali che si sarebbero avute nel nostro Paese se il virus fosse stato lasciato libero di circolare, che è dato dall’1% di 60.000.000, pari a 600.000 morti.

In realtà, il numero di decessi reale sarebbe stato certamente inferiore a causa del raggiungimento, a un certo punto, dell’immunità di gregge ottenuta per via “naturale” anziché con i vaccini, che è un po’ quanto era stato inopinatamente proposto, in un primo tempo, dal premier inglese Boris Johnson. Ma di quanto il numero di morti reale sarebbe stato inferiore rispetto a quello appena stimato?

Tabella 2. Letalità apparente dovuta al COVID-19 in Italia relativa al periodo che va dall’inizio della pandemia fino al 2 dicembre. La letalità reale è invece calcolata grazie a un fattore correttivo (rapporto infetti reali / positivi ufficiali) discusso nel testo, e verrà sfruttata nelle Tabelle 3 e 4, nell’ambito dei relativi scenari illustrati nel testo, per stimare il numero massimo di morti per COVID-19 che potremmo avere ancora in Italia se il virus fosse lasciato circolare liberamente senza interventi.

Fontanet & Cauchemez [6] hanno stimato che per la Francia la soglia di immunità di gregge per il SARS-CoV-2 dovrebbe richiedere circa il 67% di immunità della popolazione. Un valore simile è ragionevole anche per l’Italia. La soglia indicata fa riferimento alle varianti del coronavirus che imperversavano nei primi mesi dell’epidemia; quindi, non alle varianti “iperveloci” comparse di recente all’estero (inglese, sudafricana, brasiliana), che alzano la soglia dell’immunità di gregge di un buon 30%. In ogni caso, anche dopo il raggiungimento dell’immunità di gregge, il virus può ancora circolare, sia pure più limitatamente.

Pertanto, considererò il caso (teorico) senza immunità di gregge come limite massimo per il numero di morti, ed il caso con immunità di gregge come limite minimo. Il numero di morti reale è dunque collocato fra questi due estremi. In pratica, in caso di libera circolazione in Italia del SARS-CoV-2, con l’immunità di gregge posta al 67% (varianti normali) i morti sarebbero stati circa il 67% di 600.000, ovvero 402.000; mentre, con le varianti iperveloci (e senza vaccini), sarebbero circa 523.000. In conclusione, i morti con la libera circolazione del SARS-CoV-2 sarebbero compresi fra 400.000 (min) e 600.000 (max). Un valore unico ragionevole, per non usare una “forbice” di valori, potrebbe essere di ≈450.000 morti.

La campagna di vaccinazione degli anziani: le due principali incognite

Sapendo dunque che il numero di morti a cui saremmo andati incontro in caso di totale assenza di misure di mitigazione dell’epidemia è – adottando un valore ragionevole di poco superiore all’immunità di gregge – di circa 450.000 persone, vediamo ora finalmente quale sarà l’impatto verosimile della vaccinazione degli anziani (qui intesi sempre come over 70) in vari possibili scenari. In questo senso, le due incognite principali sono rappresentate: (1) dalla percentuale di costoro che si vaccinerà e (2) dall’efficacia dei vaccini.

Per quanto riguarda quest’ultima, nel mio articolo I dubbi sull’efficacia dei vaccini anti-Covid e le conseguenze per la campagna vaccinale in Italia, pubblicato alcuni giorni fa nel presente sito (vedi link [7]), ho mostrato come si possano ipotizzare uno scenario iper-ottimistico (efficacia dei vaccini pari a quella dichiarata dai produttori) e uno iper-pessimistico (dovuto a dati dubbi ed a “pasticci” nella fase di sperimentazione). Lo scenario realistico si collocherà in qualche punto fra questi due estremi: tradotto in cifre, l’efficacia media dei vaccini sarà compresa fra il 95% (max) e il 62% (min).

Anche nel caso della percentuale degli anziani che si vaccineranno, è possibile immaginare uno scenario estremo ottimistico (si vaccina il 99% di loro) e uno pessimistico (si vaccina l’80%). In realtà quest’ultimo non è uno scenario estremo, poiché in un sondaggio d’opinione [8] condotto dal 25 novembre al 7 dicembre il 27% degli over 50 intervistati ha mostrato, a vario titolo, una certa resistenza a sottoporsi alla vaccinazione. Tuttavia è assai verosimile che, fra gli over 70, la percentuale della popolazione che intende vaccinarsi (e che quindi si vaccinerà, emulando i coetanei nel frattempo già vaccinati) sia un po’ più alta.

Dunque, nelle Tabelle 3 e 4 – che analizzerò in dettaglio nella prossima sezione – ho stimato l’impatto della vaccinazione degli anziani considerando, ancora una volta, due scenari estremi: uno assai ottimistico, in cui sia la percentuale di chi si vaccinerà sia l’efficacia media dei vaccini hanno i valori più ottimistici illustrati in precedenza; e uno scenario assai pessimistico, nel quale sia la percentuale di chi si vaccinerà sia l’efficacia media dei vaccini hanno i valori più pessimistici illustrati in precedenza. Al solito, lo scenario reale si collocherà in qualche punto fra questi due scenari estremi, ma l’analisi dei casi estremi come vedremo è utilissima per cogliere sottigliezze che altrimenti sfuggono.

Impatto della vaccinazione degli over 70: lo scenario iper-ottimistico

Il 27 dicembre scorso è iniziata simbolicamente la campagna vaccinale europea e dunque anche quella dell’Italia. Secondo il “Piano strategico sulle vaccinazioni”, approvato dal Parlamento lo scorso 2 dicembre, dopo i medici, gli infermieri e gli ospiti delle RSA, saranno vaccinati gli over 80 (circa 4,4 milioni di persone), poi entro l’estate i restanti over 60 (circa 13,4 milioni di persone), coloro che hanno almeno due patologie croniche, immunodeficienza o fragilità, e così via. Per il momento saranno inoltre esclusi dalle vaccinazioni già avviate gli under 16 (Pfizer) e under 18 (Moderna), per i quali non ci sono state le dovute sperimentazioni da parte dei produttori e, di conseguenza, le relative autorizzazioni.

Bene, ora guardiamo la Tabella 3, che si riferisce allo scenario iper-ottimistico a cui ho accennato prima. Come si vede, in tal caso il numero di over 70 non immunizzati (che è dato dalla somma del numero di vaccinati in cui il vaccino non si è rivelato efficace e del numero di non vaccinati) è di circa 620.000 persone, che rappresentano circa il 6% della popolazione totale di over 70. Ora, utilizzando la letalità reale per le varie fasce di età calcolata nella Tabella 2, possiamo facilmente stimare quanti di questi 620.000 anziani (al più) morirebbero se il virus fosse fatto circolare liberamente: avremmo fino a 25.100 morti.

Tabella 3. Stima del numero di italiani over 70 non immunizzati dalla campagna vaccinale nello scenario iper-ottimistico (per quanto riguarda la percentuale di persone che si vaccineranno e l’efficacia media dei vaccini impiegati). Il valore così trovato è poi impiegato per stimare il numero massimo di morti residue possibili fra gli over 70 se il virus circolasse liberamente (numero in rosso in basso a destra).

Si tratta di una cifra abbastanza corretta. Infatti, la percentuale di popolazione di questa fascia di età immunizzatasi già per via naturale – e che quindi andrebbe sottratta dai 620.000 anziani non immunizzati – dovrebbe ammontare oggi (al più) al 15% tale cifra. Difatti, secondo l’indagine di sieroprevalenza del SARS-CoV-2 svolta a partire dal 25 maggio dal Ministero della Salute e dall’Istat, testando per gli anticorpi IgG 150.000 persone residenti in 2.000 Comuni italiani, è risultato che il 2,5% di italiani sono entrati in contatto con il virus (nella prima ondata). Se si considera che la seconda ondata è stata all’incirca 4 volte più impattante rispetto alla prima per numero di positivi (come si può vedere “a colpo” dal grafico del “termometro dell’epidemia” della Fondazione Hume), si trova un valore totale intorno al 10%. Un tale valore si ricava, volendo, anche per altra via: moltiplicando i positivi totali in Italia dall’inizio dell’epidemia al 24/1/21 (2,45 milioni) e moltiplicandoli per il “solito” fattore ≈3,6 (per tener conto degli asintomatici): così otteniamo ≈9 milioni di contagiati reali, che è poco meno del 15% della popolazione italiana.

I circa 25.100 morti dello scenario iper-ottimistico vanno sommati (e confrontati) agli oltre 82.600 morti che si sono avuti dall’inizio dell’epidemia a oggi (24/1/21), per cui avremmo alla fine poco circa 108.000 morti, di cui il 23% nella “coda lunga” che dovremo gestire nei prossimi mesi. Il numero di positivi ufficiali che tipicamente finiscono in terapia intensiva è dell’ordine del 10%, quindi dei circa 620.000 anziani non immunizzati al più circa 62.000 potrebbero finire in terapia intensiva. Pertanto, si tratta di un numero all’incirca 10 volte superiore al numero di posti in terapia intensiva disponibili in Italia.

Nonostante ciò, difficilmente i 620.000 si ammalerebbero tutti insieme. Di conseguenza, con il semplice uso delle mascherine nei luoghi chiusi (ad es. supermercati) e semi-chiusi (ad es. mezzi di trasporto), e implementando in maniera più “spinta” altre misure (protocolli di prevenzione e cura domiciliare che tengano conto delle scoperte più recenti, tracciamento tramite tecnologia GPS, potenziamento numerico delle USCA, etc.), la “coda” dell’epidemia in Italia sarebbe probabilmente gestibile senza restrizioni, se il fine è quello – finora perseguito – semplicemente di non far collassare il sistema sanitario e non, invece, quello di massimizzare il numero di vite umane salvate (cosa che si sarebbe potuta ottenere con opportune decisioni, suggerite da Luca Ricolfi già a marzo 2020 e illustrate nel suo libro La notte delle ninfee).

Impatto della vaccinazione degli over 70: lo scenario iper-pessimistico

E ora veniamo allo scenario iper-pessimistico, che è illustrato quantitativamente dalla Tabella 4. Come si vede, in tal caso il numero di over 70 non immunizzati ammonta a circa 5,2 milioni di persone, che rappresentano circa il 50% della popolazione totale di over 70. Si tratta, quindi, di una percentuale enorme. E di nuovo, utilizzando la letalità reale per le varie fasce di età calcolata nella Tabella 2, possiamo facilmente stimare quanti di questi 620.000 anziani (al più) morirebbero se il virus fosse fatto circolare liberamente: avremmo fino a 212.000 morti, un numero quasi 10 volte più grande rispetto al caso iper-ottimistico!

Tabella 4. Stima del numero di italiani over 70 non immunizzati dalla campagna vaccinale nello scenario iper-pessimistico. Si tratta di un numero quasi 10 volte più grande rispetto allo scenario iper-ottimistico, che verosimilmente costringerebbe (previa una lunga e costosa verifica del titolo anticorpale) a una seconda vaccinazione degli over 70 non immunizzati e all’introduzione tardiva dell’obbligo vaccinale.

E non è finita qui. Infatti, 212.000 morti sarebbero un numero ben 2,5 volte maggiore del numero di morti che si sono avuti in Italia dall’inizio dell’epidemia fino al 22 gennaio. Dunque, in questo scenario, quanto abbiamo affrontato finora sarebbe, in un certo senso, solo la “punta dell’iceberg”, mentre nei prossimi mesi ci troveremmo di fronte ancora la parte immersa dell’iceberg, di gran lunga più grande ed insidiosa. In altre parole, nello scenario iper-pessimistico, con la campagna di vaccinazione degli anziani oggi prevista non avremmo risolto granché (salvo aggiustamenti tardivi che però potrebbero farci perdere dei mesi), come si vede in modo plateale notando che i 212.000 morti suddetti sono circa la metà dei 450.000 morti che avremmo avuto in Italia – come discusso prima – se si fosse lasciato circolare liberamente il virus.

Il disastro caratteristico di questo scenario, come è evidente, è dovuto al fatto che non tutti gli anziani si vaccinano (ma solo l’80%) e l’efficacia dei vaccini è più bassa di quella promessa dai produttori (cioè si rivela in media del 62%). Pertanto, è palese che, per evitare un tale disastro occorrerebbe rendere obbligatoria la vaccinazione fra la popolazione over 70, così da minimizzare il contributo del primo parametro, che possiamo in questo modo controllare, sebbene ciò sia qualcosa: (1) impossibile da attuare poiché non si possono imporre vaccinazioni con vaccini autorizzati in emergenza con procedura “fast track” e (2) comunque poco raccomandabile per gli eventuali effetti collaterali a medio e lungo termine dei vaccini, ad oggi impossibili da escludere. Mentre, per gestire il problema dell’efficacia dei vaccini, la strategia da seguire è assai più complessa, e l’ho già accennata – nelle sue linee essenziali – nel mio precedente articolo [7].

In pratica occorre, da una parte, monitorare in tempo “quasi reale” (e l’ISS dovrebbe essere in grado di farlo) l’impatto delle vaccinazioni nei Paesi in cui queste sono più avanti, per stimarne in modo indipendente l’efficacia e confrontarla con quella attesa sulla base dei dati forniti dai produttori dei vaccini; e, dall’altra, gestire in maniera “attiva” la vaccinazione degli over 70, in modo tale da far sì che sia somministrato loro o il vaccino più efficace (dei 5 vaccini previsti arrivare secondo il Piano vaccinale nei primi 6 mesi di quest’anno) o almeno uno dei due più efficaci (cosa a priori niente affatto scontata). Ciò richiede anche un monitoraggio real-time dell’efficacia della campagna vaccinale già iniziata.

Conclusione: i rischi sottovalutati della nuova fase appena iniziata

La sensazione è che, con l’arrivo dei vaccini, si sia creata l’idea – sia a livello del Governo che di Autorità di Sanità Pubblica – che il peggio sia passato o che stia per passare. In realtà, i numeri illustrati in questo articolo dovrebbero aver dimostrato che non è così, bensì è proprio il contrario: il difficile inizia ora. Se infatti si gestirà questa fase in maniera passiva o inadeguata, gli imprevisti e le conseguenze in termini di morti e di impatto sull’economia potrebbero superare di gran lunga le attese dei politici che ci governano, che sono largamente ottimistiche, e quelle di chi gestisce l’epidemia a livello tecnico-scientifico.

La cosa non sarebbe certo nuova nella Storia. Quando ad esempio in Inghilterra, qualche decennio or sono, furono introdotte le cinture di sicurezza, tutti si aspettavano una riduzione dei morti negli incidenti stradali. E invece quello che accadde, sorprendentemente, fu proprio il contrario, e cioè che i morti aumentarono sensibilmente. Infatti, le persone, sentendosi più sicure proprio grazie alle cinture di sicurezza, viaggiavano più velocemente e prestando meno attenzione alla sicurezza, con il risultato di andare più facilmente incontro a incidenti mortali, che è esattamente ciò che invece si voleva evitare.

Ebbene, il rischio principale della nuova fase della pandemia, ovvero quella vaccinale, è a mio avviso il medesimo: e cioè che si punti tutto il jackpot (la sopravvivenza di tantissime persone e dell’economia) sul “Piano A”, il piano vaccinale, senza aver nel frattempo preparato – e portato avanti implementandolo – un “piano B” (quest’ultimo, per ampiezza e complessità dell’argomento, richiederebbe una trattazione a parte). Il Piano B, fra l’altro, non avrebbe solo la funzione di “paracadute” se qualcosa andasse storto (ad es. se emergesse una variante resistente ai vaccini attuali), ma anche quella di accelerare l’uscita dalla fase di emergenza che tanto sta impattando a livello economico sul Paese.

Le incognite della fase vaccinale, d’altra parte, sono numerose: dalla disponibilità effettiva di dosi di vaccino (si parla già di una riduzione di ben il 60% delle dosi fornite nei primi 3 mesi rispetto a quelle attese secondo il Piano strategico vaccinale) all’efficacia reale dei vaccini: infatti, oltre alle incertezze sui dati di efficacia forniti dai produttori, pesano i dubbi legati agli effetti di seconde dosi non somministrate nei tempi previsti (con effetti oggi imprevedibili sulla percentuale di efficacia), oppure di quelle gestite non seguendo le procedure corrette, le quali per il vaccino verosimilmente destinato dalla sorte agli anziani over 80 italiani – e cioè il vaccino Pfizer-Biontech – sono particolarmente delicate e complesse.

Abbiamo visto numericamente cosa succede se, sulla roulette, non escono i due “numeri” su cui il Governo ha puntato, ovvero un’adesione pressoché totale alla vaccinazione da parte degli over 70 e un’efficacia media dei vaccini superiore al 90%: rischieremmo di continuare in questa fase di agonia davvero molto a lungo. L’unico modo per evitare gli scenari peggiori – o comunque per far sì che sulla roulette escano i “numeri giusti” – è, da una parte, quello di implementare sin d’ora un “Piano B” e, dall’altra, quello di “truccare” la roulette: in pratica, dato che non si può (e, a mio parere, come risulterà probabilmente più chiaro da future analisi in preparazione, non si deve!) rendere obbligatoria la vaccinazione, gestendo almeno in maniera “attiva” la campagna vaccinale, al fine di ottimizzarne l’efficacia fra gli over 70.

Desidero ringraziare il prof. Luca Ricolfi per l’attenta lettura critica del manoscritto e per le utili discussioni su alcuni punti cruciali, cosa che mi ha permesso di migliorarlo fino alla sua forma attuale. Va da sé che la responsabilità di eventuali errori o inesattezze residue è solo ed esclusivamente dell’Autore.   

Riferimenti bibliografici

[1] Istituto Superiore di Sanità, “Caratteristiche dei pazienti deceduti positivi all’infezione da SARS-CoV-2 in Italia”, Epicentro, dicembre 2020.

[2] Matrajt L., Leung T. “Evaluating the effectiveness of social distancing interventions to delay or flatten the epidemic curve of Coronavirus disease”, Emerging Infectious Diseases Journal, 26, Agosto 2020.

[3] Lavezzo E. et al, “Suppression of SARS-CoV-2 outbreak in the Italian Municipality of Vo’”, Nature, 584, 2020.

[4] Oran T.P., Topol E.J., “Prevalence of Asymptomatic SARS-Cov-2 Infection”, Annals of Internal Medicine, 1° Settembre 2020.

[5] Ricolfi L., “I conti non tornano”, Fondazione David Hume, 3 ottobre 2020.

[6] Fontanet A., Cauchemez S., “COVID-19 herd immunity: where are we?”, Nature Reviews Immunology 20, pp.583-584, 9 Settembre 2020.

[7] Menichella M., “I dubbi sull’efficacia dei vaccini anti-Covid e le conseguenze per la campagna vaccinale in Italia”, Fondazione David Hume, 18 Gennaio 2021.

[8] Osservatorio Silver Trends, “Vaccino anti-Covid 19: da 1 a 3 milioni di over 50 potrebbero rifiutare la vaccinazione”, la Repubblica, 18 Dicembre 2020.

Nel nostro Paese, è da poco partita l’inedita e complessa campagna vaccinale multivaccino (ne sono infatti previsti ben 5 diversi nella prima metà dell’anno), ma essa andrà attentamente monitorata insieme a quelle dei Paesi “pionieri”, e soprattutto governata in maniera “attiva”. Nelle ultime settimane, infatti, all’estero sono stati sollevati alcuni dubbi sull’efficienza dichiarata di alcuni dei vaccini (Pfizer-Biontech e Oxford-Astrazeneca) che costituiscono i “cavalli di battaglia” su cui ha puntato la campagna vaccinale italiana, in particolare per la vaccinazione degli over 70. Qualora tali dubbi si rivelassero fondati, quali sarebbero le conseguenze sul raggiungimento dell’immunità di gregge? Come vedremo, anche in scenari meno pessimistici, il raggiungimento attraverso i vaccini dell’agognata immunità di gregge potrebbe rivelarsi una chimera, indipendentemente dalla disponibilità di dosi e di tempo.

Il 27 dicembre scorso è iniziata simbolicamente la campagna vaccinale europea e dunque anche quella dell’Italia. Secondo il “Piano strategico sulle vaccinazioni”, approvato dal Parlamento lo scorso 2 dicembre, dopo i medici, gli infermieri e gli ospiti delle RSA, saranno vaccinati gli over 80 (circa 4,5 milioni di persone), poi entro l’estate gli under 60 (circa 13,5 milioni di persone), coloro che hanno almeno due patologie croniche, immunodeficienza o fragilità, e così via. Per il momento saranno inoltre totalmente esclusi dalle vaccinazioni gli under 18, per i quali non ci sono state le dovute sperimentazioni e autorizzazioni.

Di qui a giugno, dovrebbero essere inoltre impiegati ben cinque tipi diversi di vaccini: Pfizer-Biontech e Moderna (entrambi a mRNA, e dunque compatibili fra loro), Oxford-Astrazeneca, CureVac e Johnson & Johnson, con diverse quantità di dosi previste (v. Tabella 1) e diversi requisiti per la catena del freddo. L’obiettivo dichiarato della campagna vaccinale italiana è il raggiungimento della ormai famosa “immunità di gregge”. Secondo le dichiarazioni pubbliche degli addetti ai lavori, l’obiettivo dovrebbe essere raggiunto entro la fine dell’estate, e dunque prima del nuovo anno scolastico 2021-2022.

Immunità di gregge: la soglia prevista per il SARS-CoV-2

La “soglia di immunità di gregge” – ovvero la percentuale della popolazione che deve diventare immune a una malattia infettiva in modo che le persone senza immunità abbiano una probabilità bassa, di interagire con una persona infetta e di essere infettate – tipicamente si ottiene quando una larga percentuale della popolazione (che dipende dall’agente patogeno in questione) è resa immune da vaccinazioni e/o infezioni naturali. Tuttavia, anche se l’immunità di gregge viene raggiunta, potrebbe non essere uniforme in tutta la popolazione, quindi potrebbero ancora verificarsi dei focolai epidemici.

Per determinare la soglia di immunità di gregge, i ricercatori devono sapere quanto è contagiosa la malattia, cosa che include la determinazione del numero di persone non immunizzate che una persona infetta può infettare. Gli scienziati hanno stimato quanto sia contagioso il SARS-CoV-2, ma le incertezze su fattori come l’accuratezza di alcuni test diagnostici rendono difficile questo calcolo. Fontanet & Cauchemez (2020) hanno stimato che per la Francia la soglia di immunità di gregge per il SARS-CoV-2 dovrebbe richiedere circa il 67% di immunità della popolazione. Un valore simile è atteso anche per l’Italia, e nel caso del nostro Paese corrisponderebbe a circa 40,4 milioni di persone.

Efficacie dichiarate e tempi “sperati” per l’immunità di gregge

L’efficacia dichiarata dalla Pfizer-Biontech per il proprio vaccino è del 95% a 7 giorni, mentre quella dichiarata da Moderna è del 94,1% a 14 giorni. Per quanto riguarda il vaccino Oxford-Astrazeneca, sebbene questo sia più economico e più facile da distribuire rispetto ai due rivali americani, è stato tormentato dall’incertezza sul suo dosaggio più efficace da quando i dati pubblicati hanno mostrato che una mezza dose seguita da una dose intera ha avuto un tasso di efficacia del 90%, mentre due dosi intere erano efficaci solo al 62%. Infine, sui vaccini Johnson & Johnson e CureVac ancora non si hanno dati ufficiali.

Pertanto, se il vaccino Astrazeneca verrà autorizzato – come è probabile – nella versione con la mezza dose, e anche i vaccini J.& J. e CureVac avessero un’efficacia dichiarata superiore al 90%, ci si potrebbe attendere che, per raggiungere con questi 5 vaccini l’immunità di gregge nella popolazione italiana (che è composta da 60,3 milioni di persone), sia sufficiente vaccinare all’incirca 44 milioni di persone (e non 40,4 milioni!), cosa che dovrebbe avvenire entro la fine del secondo trimestre (v. Tabella 2), come annunciato.

Spesso, però, “il diavolo fa le pentole ma non i coperchi”, come dice il famoso proverbio, ed è legittimo chiedersi se, sulla base delle informazioni disponibili, le cose potrebbero per qualche ragione andare in modo diverso da quanto ottimisticamente ci si aspetterebbe in base ai “proclami” delle Autorità.

I dubbi del prof. Doshi sull’efficacia dei vaccini Pfizer e Moderna

La precedente domanda non è peregrina, in quanto nelle scorse settimane una persona decisamente competente – il prof. Peter Doshi, docente presso la Scuola di Farmacia dell’Università del Maryland (USA), nonché editor associato della prestigiosa rivista The British Medical Journal (BMJ) – ha pubblicato sul BMJ la sua opinione sull’efficacia dei vaccini Pfizer e Moderna, in un articolo dal titolo “Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—let’s be cautious and first see the full data” (Pfizer e Moderna “95% di efficacia” – dobbiamo essere cauti e prima vediamo i dati completi).

Doshi ha esaminato le pubblicazioni ed i dati forniti alla FDA dalle due aziende, relativi ai due vaccini in questione, evidenziando alcune “stranezze” relative ai dati forniti ed a quelli scartati, le quali farebbero pensare a un’efficacia reale dei vaccini inferiore a quella dichiarata pubblicamente. Nel caso di Pfizer, la sua “lettura” dei dati lo porta a interpretare l’efficacia del vaccino Pfizer del 29% anziché del 95% dichiarato. Inoltre, osserva che entrambi i produttori di vaccini hanno fornito alla FDA informazioni lacunose, lasciando molti dubbi e impedendo di trarre conclusioni quantitative certe sulla loro efficacia.

Il “pasticcio” nella fase di sperimentazione del vaccino Astrazeneca

Le cose, però, non vanno molto meglio neppure per il vaccino Oxford-Astrazeneca. Il fatto che nel piccolo gruppo vaccinato con una prima dose dimezzata il vaccino abbia mostrato un’efficacia del 90% contro il 62% del gruppo vaccinato con una prima dose intera è decisamente controintuitivo. Sono state avanzate varie spiegazioni, più o meno arzigogolate, per giustificare questo strano risultato, ma è evidente che anche qui le dichiarazioni sull’efficacia prevista vanno prese decisamente con le molle.

Da alcuni esperti è stata avanzata l’interessante ipotesi che la maggiore efficacia sia dovuta non alla mezza dose ma al maggior intervallo fra le due dosi: nel piccolo gruppo, molti hanno avuto la seconda dose tardi, fino a 26 settimane più tardi; mentre, in quelli che l’hanno avuta entro 12 settimane, l’efficacia è stata solo del 70%. Dunque, se le due dosi in Italia saranno somministrate in modo ravvicinato – come è possibile – c’è il rischio che anche l’efficacia di questo vaccino si riveli molto più bassa di quanto sperato.

Il numero massimo e minimo di immunizzati raggiungibile in Italia

Per capire quale sia l’impatto sulla campagna vaccinale di un’efficacia reale dei vaccini inferiore a quella su cui il Piano strategico è incardinato, risulta assai utile ragionare, come fanno per l’appunto gli strateghi (ad esempio in ambito militare), per scenari, analizzando dapprima quello migliore possibile e poi quello peggiore possibile: infatti, in questo modo lo scenario che si verificherà nella realtà si collocherà in qualche punto a metà strada fra questi due estremi, rispettivamente, iper-ottimistici e iper-pessimistici.

Ebbene, come scenario migliore possibile (o iper-ottimistico) ho considerato che “il vino sia favoloso come dichiara l’oste”, ovvero ho stimato il numero di immunizzati raggiungibile ipotizzando che l’efficacia dei vari vaccini sia quella dichiarata dalle rispettive case produttrici, e che ho menzionato in precedenza (95% per Pfizer, 94,1% per Moderna, 90% per Astrazeneca). Per gli altri due vaccini di cui non si hanno ancora dati, ho attribuito loro un’efficacia pari a quella migliore dei vaccini della stessa classe.

Infatti, i 5 vaccini che verranno usati (salvo imprevisti) nella prima metà del 2021 si suddividono in due grandi tipologie completamente diverse fra loro: i vaccini a mRNA (Pfizer, Moderna e CureVac) ed i vaccini a vettore virale (Astrazeneca e Johnson & Johnson). Pertanto, al CureVac ho attribuito “sulla carta”, nelle mie semplici simulazioni che fra poco vedremo, un’efficacia del 95%, praticamente come quella di Pfizer e Moderna. Mentre al Johnson & Johnson ho attribuito un’efficacia del 90%, come quella di Astrazeneca.

Invece, per simulare lo scenario peggiore possibile (o iper-pessimistico), ho usato le seguenti efficacie: per i tre vaccini a mRNA, quella stimata da Doshi per Pfizer, ovvero del 29%; per Astrazeneca, quella del 62% ottenuta con la sperimentazione sul gruppo principale e ampio di popolazione e la distanza ravvicinata fra le due dosi; mentre per Johnson & Johnson ho ipotizzato che non si ripeterà il “pasticcio” fatto da Astrazeneca e che quindi avrà un’efficacia del 90%.

Le “sorprese” che saltano fuori calcolando i vari scenari

A questo punto, se si va a vedere cosa salta fuori dalle simulazioni numeriche con queste ipotesi, si scoprono tante cose davvero interessanti. I risultati sono tabulati nella tabella qui sotto, che mostra il numero di immunizzati nei due scenari estremi, per cui avremo il numero massimo (max) possibile di immunizzati semplicemente usando le efficacie massime illustrate prima e il numero minimo possibile (min) di immunizzati usando, analogamente, le efficacie minime appena descritte.

Ebbene, nel caso iper-ottimistico in cui le efficacie reali dei vaccini siano quelle dichiarate dai produttori, per raggiungere i circa 40,4 milioni di immunizzati necessari per avere l’immunità di gregge occorrerebbe vaccinare circa 43,3 milioni di persone. Il risultato sarebbe quindi effettivamente raggiungibile entro la fine di giugno, come previsto dal Piano vaccinale. Tuttavia, considerato che al momento i circa 9 milioni di under 18 non sono vaccinabili (e potrebbero non esserlo a lungo per alcuni vaccini), occorrerebbe vaccinare 43,3 milioni di persone su 51 milioni, ovvero circa l’85% degli over 18, un risultato difficilmente raggiungibile senza imporre – direttamente o indirettamente – l’obbligatorietà del vaccino.

Invece, nel caso iper-pessimistico in cui le efficacie reali dei vaccini siano assai più basse di quelle che vengono implicitamente e ottimisticamente considerate dal Piano strategico vaccinale, per raggiungere i circa 40,4 milioni di immunizzati necessari per avere l’immunità di gregge, occorrerebbe vaccinare… circa 70 milioni di persone (cosa ovviamente impossibile poiché la popolazione italiana è di 60,3 milioni). Pertanto, non si raggiungerebbe affatto l’immunità di gregge via vaccino, a meno che non si ipotizzi, nella seconda metà dell’anno, una seconda vaccinazione (magari con un diverso vaccino) di larga parte della popolazione.

Lo scenario reale si colloca fra i due precedenti: cosa ci insegna?

A questo punto, dovrebbe essere chiara la conseguenza di un’efficacia media reale dei vaccini inferiore a quella dichiarata dai produttori: più questa efficacia è bassa e più la campagna vaccinale si complica, perché diventa più difficile (o, all’estremo, addirittura una chimera, se non tramite gli infetti-guariti o una seconda vaccinazione) raggiungere l’immunità di gregge sperata, ed al tempo stesso i tempi dell’eventuale raggiungimento dell’immunità di gregge si dilatano oltremisura, certamente al di là di quanto il tessuto socio-economico del Paese potrebbe sopportare senza andare incontro ad esiti potenzialmente catastrofici.

In pratica, affinché l’immunità di gregge possa essere ottenuta vaccinando il 100% della popolazione italiana, occorre che l’efficacia reale media dei vaccini sia uguale o superiore alla soglia di immunità di gregge che è necessario raggiungere, e che per l’Italia abbiamo assunto essere del 67%. Ed, in ogni caso, per ottenere questo risultato, non basterebbe procedere come si sta facendo ora: bisognerebbe rendere la vaccinazione in qualche modo – ripeto, diretto o indiretto – coercitiva.

Come detto in precedenza, lo scenario reale si collocherà in qualche punto intermedio fra i due scenari estremi analizzati in dettaglio: il “dove” dipenderà dall’efficacia media reale dei 5 vaccini. E se a qualcuno l’idea che l’efficacia media reale possa essere inferiore all’ottimistico 90-95% sbandierato dalle case produttrici apparisse fantasiosa, mi permetto di ricordare che, nel 2018, uno studio pubblicato nel “Morbidity and Mortality Weekly Report” a cura dei Centres for Disease Control and Prevention (CDC) di Atlanta ha trovato che l’efficacia generale del vaccino antinfluenzale è di appena il 36%!

L’effetto delle varianti “iperveloci” sugli scenari illustrati

Come se non bastasse, tutto quanto fin qui illustrato si basa sull’idea che la soglia di immunità di gregge sia del 67%, come stimato dai francesi e sostanzialmente ipotizzato anche dalle nostre Autorità (in realtà con i vaccini basta “qualcosa” meno del 67%, poiché una piccola parte della popolazione italiana è già venuta a contatto con il virus e dovrebbe essere quindi già immunizzata). Ma la stima del 67% risale a prima della recente comparsa delle varianti “iperveloci” (Inglese, Sudafricana, Brasiliana, etc.), che hanno cambiato completamente le carte sul tavolo da gioco, e non certo in una direzione favorevole.

Infatti, l’immunità di gregge si ottiene quando una persona infetta in una popolazione genera in media meno di un caso secondario, che corrisponde al fatto che il “numero di riproduzione effettiva” R (cioè il numero medio di persone infette da un caso), scende al di sotto di 1 in assenza di altri interventi. Di conseguenza, la soglia dell’immunità di gregge è legata direttamente al numero medio di persone infettate (in assenza di altri interventi) da un soggetto positivo al CoV-SARS-2. E una variante “iperveloce” fa sì che un positivo infetti in media più persone, facendo crescere la soglia di immunità di gregge.

Stimare di quanto aumenti esattamente la soglia di immunità di gregge con le nuove varianti iperveloci va, naturalmente, al di là degli scopi del presente articolo. Tuttavia, sappiamo ad esempio che nel caso del morbillo, in cui ogni “positivo” ne infetta circa 12-18, la soglia da raggiungere per avere l’immunità di gregge è intorno al 94%! Dunque, nell’attuale Piano vaccinale italiano è implicito uno scenario iper-ottimistico che è tale non solo perché prende per scontale le dichiarazioni dei produttori senza avere dati di terze parti, ma anche perché le nuove varianti iperveloci (che si trasmettono all’incirca del 30-40% più rapidamente) lo rendono (quanto meno in parte) superato.

Cosa occorrebbe fare per evitare possibili disastri

Dunque, occorre sperare il meglio ma essere già preparati al peggio. In questi mesi, sono state fatte dalle Autorità preposte certamente alcune cose molto valide (come la “zonizzazione a colori”, che però ora andrebbe a mio avviso estesa capillarmente a livello provinciale o quanto meno alle 6-7 più grandi aree metropolitane) ed altre palesemente errate (si legga in proposito il libro appena uscito di Luca Ricolfi, La notte delle ninfee. Come si malgoverna un’epidemia, edito da La nave di Teseo). Pertanto, non ci si possono permettere altri errori o sottovalutazioni, che impatterebbero sia sul numero di morti sia sull’economia.

Sebbene quanto fin qui esposto sia sufficiente agli “addetti ai lavori” per prendere le necessarie contromisure, cioè per adattare il Piano strategico vaccinale alla realtà dei fatti che sembra essere molto diversa da quella che appariva appena qualche mese fa, mi permetto di fornire un suggerimento peraltro ovvio per chi maneggia abitualmente numeri e grafici, e cioè quello di procedere a un’ottimizzazione in tempo quasi reale del Piano strategico vaccinale. Mi spiegherò ora meglio.

Alcuni Paesi sono più avanti di noi nella campagna vaccinale. In particolare Israele ha già vaccinato il 20% della sua popolazione e sarà relativamente presto il primo Paese vaccinato (con il Pfizer). Pertanto, sarà estremamente importante che l’Istituto Superiore di Sanità (o chi per esso) monitori l’impatto della vaccinazione israeliana sulla popolazione (numero di positivi, di ospedalizzati, di ricoverati in terapia intensiva, morti, etc.) al fine di stimare lo scostamento fra previsione e realtà fattuale, nonché per stimare l’efficacia reale del vaccino Pfizer, su cui l’Italia ha puntato molto specie per gli over 70.

Analogamente, sarà necessario valutare in tempo quasi reale – e non aspettando i report o le pubblicazioni di terze parti – l’efficacia reale degli altri vaccini nei Paesi “pionieri”, cioè più avanti di noi nelle vaccinazioni. Anche dati relativamente grezzi sull’efficacia reale dei vari vaccini potranno essere infatti impiegati per ottimizzare l’efficienza della campagna vaccinale italiana, ed eventualmente decidere di destinare un certo tipo di vaccino a una determinata fascia di popolazione e un altro tipo di vaccino a un’altra fascia.

Infatti, nella realtà accadrà che i 5 vaccini impiegati nei primi due trimestri avranno cinque diverse efficacie (che indicherò, rispettivamente, con A, B, C, D ed E, dove A è quella più elevata ed E quella più bassa, potenzialmente parecchio più bassa di A). Certamente non vorremmo che gli over 70 venissero vaccinati con il vaccino che ha l’efficacia E o comunque con un vaccino diverso dai due che hanno l’efficacia più alta. Per ottenere questo risultato, occorre non solo realizzare un monitoraggio in tempo quasi reale delle efficacie reali dei vari vaccini, ma anche gestire in modo fortemente “attivo” la campagna vaccinale.

Riferimenti bibliografici

[1] Fontanet A., Cauchemez S., “COVID-19 herd immunity: where are we?”, Nature Reviews Immunology 20, pp.583-584, 9 Settembre 2020, https://www.nature.com/articles/s41577-020-00451-5

[2] Doshi P., “Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—let’s be cautious and first see the full data”, The British Medical Journal, 26 Novembre 2020, https://blogs.bmj.com/bmj/2020/11/26/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-lets-be-cautious-and-first-see-the-full-data/

[3] Smouth A., “No half measures and mind the gap: UK nod for AstraZeneca vaccine raises more questions”, Healthcare & Pharma, 30 Dicembre 2020, https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-britain-vaccine-ap/no-half-measures-and-mind-the-gap-uk-nod-for-astrazeneca-vaccine-raises-more-questions-idUSKBN2941WR